朱元璋消灭了陈友谅以后，张士城便成了下一个打击的主要目标。张士诚是泰州（今江苏泰县）人，以贩卖私盐为业。1353年（元至正十三年），他联合一些盐贩子，发动盐丁、游民和贫苦农民，举行反元起义，攻占了泰州、高邮等地。第二年，他自称诚王，建国号大局。1356年（元至正十六年）二月起，先后攻占平江（今苏州）、常州、松江、湖州（今吴兴）等地，从高邮迁都平江。
　　朱元璋占领集庆后，辖境与张士诚相接，此后双方即不断发生战事。1357年（元至正十七年）二月，朱军占领了位于太湖口的长兴；三月，攻占了重要城市常州；五至七月间，又夺取了泰兴、常熟和长江下游重要据点江阴。这样一来，张士诚在军事上就处于劣势了。元朝政府乘机拉拢他，封他为太尉。张士诚投元后，除了每年向元政府缴纳十几万石粮食，其他一切仍由他自主。当时，大江以北，主要是元军同小明王的红巾军作战，长江中游，主要是朱元璋同陈友谅作战；张士诚就利用这种情况，扩大地盘。1363年（元至正二十三年）九月，他自立为吴王，同时不再向元朝政府贡粮。

　　1364年（元至正二十四年）正月，吴国公朱元璋在部下推戴下称吴王。建中书省为中枢机构，以李善长为右相国，徐达为左相国。仍用龙凤年号，以“皇帝（指小明王）圣旨，吴王令旨”的名义发表命令。当时张士诚已称吴王，所以史称张士诚为东吴，朱元璋为西吴。

　　陈友谅父子失败后，朱元璋于1365年（元至正二十五年）十月挥戈东向，在江淮地区打响了进攻张士诚的第一个战役。至第二年春，夺取了通州（今南通）、兴化、盐城、泰州、高邮、淮安、宿州（今宿县）、安丰、濠州等地，将东吴的势力赶出了江北地区。

　　1366年（元至正二十六年）五月，朱元璋发布了声讨张士诚的檄文。这篇檄文宣布了张士诚的八条罪状，其中除末条“诱我叛将，掠我边民”外，前七条全是指责张士诚背叛元朝的（如诈降于元、杀害元朝官员、对元多年不贡等等）；这一内容显然是依据封建的正统观念来抨击张士诚的。檄文宣布了对东吴臣民的政策：抗拒者加以剿灭，官吏投降者赐以爵赏，良民百姓（主要指地主）“旧有田产房舍，仍前为主”；这一点是为了争取东吴的官僚和地主的。檄文还露骨地攻击弥勒教为“妖言”、“妖术”，攻击红巾军起义“杀戮士夫，荼毒生灵”，标榜自己东征西讨，是为了“以拯天下，以济斯民”。

　　这篇檄文的内容充分地表明，朱元璋已经从一个红巾军的统帅转变成为地主阶级的一个代表人物。既然如此，他就没有必要再奉小明王为名义上的领袖了。这年十二月，廖永忠奉朱元璋之命，去滁州“迎接”小明王到应天来，在瓜州渡江时，把船弄沉，害死了小明王韩林儿。朱元璋随即宣布，不再用龙凤年号，明年（1367年）改称吴元年。自此以后，朱元璋有意抹煞自己曾奉小明王为主的历史，这实际上也是抹煞以小明王为名义领袖的红巾军的起义业绩。

　　1366年八月，开始了进攻东吴的第二个战役，主要目标是攻打杭州和湖州。十一月间，两地守军先后投降，平江成了一个孤城。同月下旬，朱元璋发动了进攻张士诚的最后一个战役——平江战役。

　　平江战役一开始，朱元璋军分兵看住平江城的每一座城门，再在城的四面修筑一道围墙，将平江城包围得水泄不通。又造了有三层敌楼的木塔，高过城墙，内置弓弩、火铳，居高临下，射向城中。另外运来许多火炮，日夜轰击。城内不断受炮火攻击，一片恐慌。张士城几次突围，都失败了。张士诚起兵反元，又投降元朝，反复无常。他贪图享受，对部下也放纵得很。东吴小朝廷上上下下，都过着花天酒地的腐朽生活。平江被围后，一天，张立诚的兄弟张士信在城上督战，还坐在银椅上饮宴作乐，左右侍候的人递给他桃子，桃子还没进口，
一炮打来，张士信的脑袋正巧被打得粉碎。平江危在旦夕，张士诚仍图死抗到底，朱元璋几次派人劝降，都被他拒绝了。

　　1367年（元至正二十七年）九月初八日，朱元璋军攻入平江城。张士诚进行巷战，迅速失败。他逃回王府，闭门自尽，被部下解救下来，朱元璋的部队赶到，把他解往应天。到了应夭，朱元璋问话，他闭目不答；李善长问他，他破口谩骂。朱元璋一怒之下，令卫士用乱棍打死张士诚。

　　大军从平江（不久改为苏州府）凯旋回到了应天，朱元璋论功行赏。第二天，他问诸臣：“你们回家摆席作乐了吗？”大家回答说是。朱元璋就劝勉道：“现在中原未平，还不是作乐的时候。你们难道不见张士诚吗？终日宴乐，结果怎样呢？大家应该引以为戒！”